药化学研究室
教授
大和田智彦，博士生导师
讲师
尾谷优子，博士生导师
教育及工作背景
大和田智彦，男，教授。1987年毕业于东京大学，获药学博士学位。1992-1994年赴美国阿拉巴马州立大学担任特别研究员，以“新型阳离子参与的芳香化合物的亲电置换反应”获得日本药学会奖励赏。1998年起于名古屋大学药学系担任教授。2001年起回到东京大学药学系研究科，担任教授。
招生方向
有机及药物化学，分子模拟与计算机辅助药物设计
联系地址
東京都文京区本郷7-3-1 東京大学大学院薬学系研究科 邮编113-0033
电话
(+81)03-5841-4730
传真
(+81) 03-5841-4735
电子邮箱
ohwada@mol.f.u-tokyo.ac.jp
研究目的
通过化学反应中吉布斯自由能的变化（△G=△H-T△S）可以得知，若要精确评价某个体系，除了焓增（△H）之外，熵增（△S）也是十分重要的因素之一。基于此，我们将熵纳入研究范围，在此基础上结合化学实验与分子模拟等实验方法，在有机化学（包含溶剂的分子构型、反应体系及反应机理研究），新药创制（针对具体病症，研究其发病机制中关键蛋白与配体的动态结合，设计新药）等多方面展开研究。
研究课题
1. 基于超级亲电试剂的芳环化合物新型官能化方法
芳环作为重要的结构单元，在药物活性中间体的合成中有着广泛的应用。然而向芳环结构中导入官能基时，至今仍缺乏能够广泛利用的具有高度化学及立体结构选择性的手段。本研究旨在通过设计合成新型的超级亲电试剂（如强亲电性有机物），提供一种高效的芳环化合物官能化法，例如芳香化合物的直接酰胺化反应（图1）。
2. 具有特殊结构特征及特性的新型化合物的合成
我们对拥有非平面结构的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物进行了构造解析。研究中我们发现，这类桥环化合物能够形成非平面酰胺结构，同时具有π键体系特征。例如，以7-氮杂双环[2.2.1]庚烷为基础合成的N-亚硝胺化合物由于具有非平面结构，桥头N上的N-NO键易于断裂，这一特征使这类化合物成为潜在的NO/NO+供体。我们同时发现，N-亚硝基在固态呈四面体结构；而在溶液中，N-NO键的旋转键能减小。基于这一发现，我们认为极有可能是N-NO双键性质的削弱造成了N-NO键的断裂。图2揭示了这一N-亚硝胺化合物进行亚硝基转移反应的过程。利用这一特性，这类化合物通过阻断G蛋白受体激酶1（GPK1）上半胱氨酸残基的S-亚硝基化，能够对内源性β2肾上腺素能受体产生阻断作用。
7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的酰胺衍生物同样具有四面体的结构特性。以四面体结构的双环β-氨基酸衍生物为单元的寡聚酰胺能够在多种溶剂体系中形成稳定的螺旋结构（图3）。
3. 生物活性分子的创制
我们尝试用化学合成创制分子调控生物进程，并在此过程中发现，磷脂类调控分子具有调节某些膜蛋白生物活性的作用。 磷脂类似物的药物化学：溶血磷脂酰丝氨酸（lysophosphatidylserine, lysoPS）是一种已知的外源性诱导剂 ，亚微摩尔浓度级的lysoPS即具有增强肥大细胞（MCs）释放组胺的作用。另有研究发现，lysoPS还参与了某些免疫应答过程。LysoPS（18：1）便是一种内源性lysoPS。 研究初期，通过对lysoPS衍生物对肥大细胞脱颗粒诱导作用的构效关系（structure-activity-relationship, SAR）研究，我们发现溶血磷脂酰苏氨酸（lysophosphatidylthreonine, lysoPT）及其2-脱羟基衍生物具有显著的促进作用。低于lysoPS起效浓度十分之一的lysoPT及2-脱羟基lysoPT在体内及体外实验中，均对肥大细胞释放组胺具有良好的促进作用。值得注意的是，lysoPT刺激肥大细胞脱颗粒的过程并无GPR34受体（一种新近发现的lysoPS受体，位于肥大细胞膜上）参与，证明肥大细胞上尚有其它未知受体（能同时被lysoPS及lysoPT激活）参与这一应答。LysoPT及其2-脱羟基衍生物作为有效工具，为后续揭示肥大细胞脱颗粒机理的研究提供助力。目前，我们着力于设计及合成更多lysoPS衍生物，期望筛选出分别作用于三种lysoPS受体——GPR34，P2Y10和GPR174——并具有亚种选择性的激动剂。
4. 基于理论计算进行的结构化学、有机反应机理研究及药物设计
近年来，从头计算（ab initio）和密度泛函理论（Density Functional Theory, DFT）已经在了解物质结构特性、反应选择性及反应机理等众多领域得到了广泛应用。基于分子动力学（Molecular Dynamics, MD）原理进行的计算机辅助药物设计及配体-受体相互作用的相关研究也在新药开发中扮演着越来越重要的角色。我们课题组充分结合实验结果及理论计算，在分子结构化学、反应机理阐明及药物设计等多方面展开深入研究。